dendrite

Un dato molto interessante è che il 15% dei tumori umani è da associare ad una pregressa infezione virale. Ovviamente è una stima, ma è indicativa del fatto che quando pensiamo agli agenti cancerogeni ci vengono in mente le radiazioni, ci viene in mente l’amianto, difficilmente ci verrà in mente un Virus. Il processo prende il nome di Carcinogenesi Virale e i virus in questione sono detti virus oncògeni. Un virus è un agente infettivo che per replicarsi deve parassitare le cellule. Ogni organismo vivente, dai batteri agli animali, ha i suoi propri virus. Fisicamente i Virus sono costituiti da una capsula proteica esterna, chiamato capside, il quale contiene al suo interno il genoma virale che può essere costituito da DNA o RNA a singolo o doppio filamento a seconda dei virus. Il virus per infettare una cellula deve a tutti gli effetti entrarci dentro. Il meccanismo di entrata è particolare per ogni virus e dipende dall’interazione di proteine virali con proteine cellulari. Una volta entrato, il virus deve fare sintetizzare alla cellula le proteine codificate dai geni virali. Alcune di queste proteine inibiscono le difese cellulari intrinseche, che porterebbero la cellula a bloccarsi impedendo così al virus di replicarsi, altre fanno in modo che la cellula diventi “invisibile” al sistema immunitario che potrebbe riconoscere e distruggere la cellula infetta (bloccando l’espressione delle proteine del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I). Altre andranno a costituire il futuro capside virale. Oltre alle proteine virali il virus deve replicare il suo genoma, che andrà racchiuso nel capside del futuro virus. L’infezione virale è un processo o bianco o nero, cioè o produce virus nuovi oppure il virus entra in uno stato di latenza. E’ questo stato di latenza che ci interessa perchè è durante questo stato che può iniziare la carcinogenesi. Non tutti i virus sono ovviamente oncògeni e il processo non è matematico, cioè non basta essere infettati per sviluppare il tumore. Ci sono diversi modi con cui i virus possono trasformare, qui ne vedremo alcuni. Il primo virus ad essere associato ad un tumore è stato il Virus di Epstein-Barr. Questo virus è l’agente eziologico della Mononucleosi Infettiva, ed è estremamente diffuso anche se solo una piccola parte degli infetti ha sviluppato la mononucleosi. In realtà il Virus è stato associato a diverse neoplasie, in particolar modo il linfoma di Burkitt, il linfoma di Hodgkin e il carcinoma nasofaringeo. Il virus rimane in forma latente in cloni di cellule B o nelle cellule epiteliali. Queste cellule esprimono alcuni antigeni virali chiamti EBNAs (Eipstein-Barr Nuclear Antigens) e alcune proteine di membrana chiamate LMP1 e LMP2 (Late Membrane Protein). Queste proteine hanno un ruolo chiave nell’alterare la proliferazione cellulare, inibire l’apoptosi e rendere così immortali i cloni infetti. Questo, ripeto, non significa che basti l’infezione a causare la neoplasia, sono necessarie altre concause per lo più ignote, ma si è visto che questo tipo di tumori, quello di Burkitt almeno, appare soprattutto in popolazioni economicamente sottosviluppate e con la malaria endemica. Questo probabilmente oltre a sigtnificare un generale stato di immunodeficienza (malnutrizione) vuol dire che è necessario un continuo stimolo immunitario per permettere ai cloni immortalizzati di espandersi. Quello che deve essere chiaro è che se una neoplasia si origina da un clone cellulare che ha un’alterata proliferazione cellulare (e non solo) allora sembra legittimo chiedersi dove sia la causa di questa disregolazione. Bisogna cercare la risposta a livello dei geni. Man mano che venivano trovati i geni responsabili (direttamente o indirettamente) venivano divisi in oncogeni (OG) (si legge oncogèni) e in oncosoppressori (OS). I primi hanno un ruolo positivo sulla proliferazione e sopravvivenza cellulare e se fisiologicamente vengono attivati solo quando è richiesto, in una cellula neoplastica alcuni di loro sono costantemente attivati con ovvi risultati. Ma non basta, è necessario che quei geni che normalmente inibiscono la proliferazione o determinino la morte cellulare vengano irreversibilmente bloccati. Questi sono gli OS. E’ come avere un’automobile: o si rimpono i freni, o l’acceleratore è sempre premuto o meglio ancora entrambe le cose. L’evoluzione ha fatto sì che gli attori in questi processi (proliferazione, sopravvivenza/morte, ecc..) fossero ridondanti, in modo che se anche uno di essi dovesse mancare ci sarebbe un altro a prendere il suo posto. Non a caso, i geni che maggiormente ono stati coinvolti in neoplasie sono geni centrali nelle vie di segnalazione. Il secondo virus di cui parlerò è il virus del papilloma. Appartiene ad una famiglia diversa da EBV, perchè quest’ultimo è un Herpesvirus mentre il nostro HPV è un papovavirus. HPV (così lo chiameremo) è il virus che più comunemente causa le verruche. Alcuni ceppi però, in particolare HPV16, 18, 31 e 45, sono considerati ad alto rischio per il carcinoma squamoso della cervice uterina. In questo caso l’immortalizzazione delle cellule epiteliali dell’utero (che sono le cellule target del virus) è dovuta all’espressione di due geni precoci del virus early 6 e early 7. Questi due geni codificano per due proteine che hanno lo scopo di eliminare le inibizioni del ciclo cellulare. E6 infatti inibisce la proteina cellulare P53 che è uno dei più importanti oncosoppressori cellulari ed è considerato il guardiano del genoma. E7 invece inibisce RB, anche questo un importantissimo oncosoppressore che normalmente blocca il ciclo cellulare in fase G1. Normalmente il genoma virale di HPV (DNA) rimane separato da quello cellulare. In alcuni casi però può capitare che si integri (che si inserisca) a livello cromosomico. Questo può portare al danneggiamento del genoma virale stesso e se da questa integrazione il virus non fosse più in grado di completare il suo ciclo ma queste due proteine dovessero venire espresse allora la cellula sarebbe potenzialmente trasformata. HPV si trasmette, tra le altre cose, per via sessuale. Nel XVIII secolo un medico italiano constatò la virtuale assenza di cancro cervicale e la maggiore incidenza di cancro al seno nelle suore e monache. Questa osservazione di epidemiologia è estremamente importante, perchè indica come le abitudini sessuali abbiano un certo impatto sulla nostra salute. Per quanto riguarda il cancro alla cervice uterina, essendo suore e avendo in media meno rapporti sessuali rispetto alla popolazione, avevano un rischio minore di infettarsi con HPV. Per quanto riguarda il tumore al seno pare evidente che, essendo questi tumori prevalentemente ormone-dipendenti (almeno nelle prime fasi), queste donne, non avendo mai gravidanze (almeno in teoria) hanno una continua e ciclica esposizione endogena agli estrogeni, che sono uno dei fattori promuoventi il cancro al seno. Ci sarebbero altri virus di cui sarebbe interessante parlare (HBV, HCV, HTLV-1 e 2), ma allungherei eccessivamente la trattazione. Voglio concludere il discorso con un aspetto molto intrigante. Esistono dei virus appartenenti alla famiglia dei retrovirus che vengono denominati virus trasformanti acuti. Sono tra gli agenti cancerogeni più potenti che esistono (fortunatamente non ci sono tra questi virus umani). E’ stato proprio grazie a questi virus che si è iniziato a parlare di oncogeni. All’inizio del secolo scorso un medico americano, Francis Peyton Rous, scoprì che un particolare sarcoma di pollo (ora noto come sarcoma di Rous, appunto) poteva essere trasmesso da un animale all’altro semplicemente iniettando in quest’ultimo porzioni di tumore; cosa abbastanza insolita, poiché normalmente le cellule estranee ad un organismo vengono distrutte da quest’ultimo (a meno che il ricevente non sia immunodeficiente). Ci doveva essere quindi un agente che trasmetteva il cancro, e questo agente era più piccolo di un batterio poiché non veniva trattenuto dai filtri che normalmente trattenevano i batteri; all’epoca la virologia stava muovendo i primi passi. Anni più tardi, negli anni 50, si scoprì che questo agente infettivo responsabile dei tumori era un virus a RNA, chiamato Virus del Sarcome di Rous (un sarcoma aviario). La parte interessante è capire qual’è il meccanismo che porta alla trasformazione. Come tutti i retrovirus, anche RSV integra il suo genoma in quello dell’ospite. Questa integrazione può portare all’instaurazione della latenza. La grande particolarità di questo virus e di molti altri che si scoprirono nei decenni successivi, è che il genoma codificava per una proteina tirosina chinasica (nella famiglia delle proteine con attività tirosina chinasica si trovano moltissimi oncogeni), ed era questa proteina a determinare la trasformazione. Studiando il gene di src (così venne chiamata) si scoprì che presentava numerose omologie con altri geni presenti in moltissimi altri organismi (tutti i vertebrati). La conclusione fu che questo gene non era un gene virale, ma era un gene che il virus deve aver trattenuto nel suo genoma durante un ciclo di infezione chissà quando nell’evoluzione. Questo gene ha poi subito mutazioni che l’hanno reso costantemente attivato e pertanto altamente oncogenico. Quindi questi virus hanno nel loro genoma geni cellulari (chiamati generiamente c-onc) che accumulando mutazioni diventano costitutivamente attivati diventando v-onc.

Bibliografia: