Nemmeno le feste natalizie mi impediscono di scrivere qualcosa. Ammetto che ciò di cui sto per scrivere è un argomento che mi è sempre molto interessato, ed è anche di forte forte attualità. Anche il nome ha il suo fascino: Immunosorveglianza. L’immunosorveglianza è un termine generico, e si intende la capacità del sistema immunitario di monitorare il nostro organismo e di proteggerlo. Il nostro sistema immunitario si è evoluto per milioni di anni ed ha sviluppato due proprietà estremamente importanti: la specificità e la memoria La prima è la capacità di attivarsi unicamente in seguito al contatto con un antigene specifico, dove per antigene intendiamo componenti strutturali di origine proteica. A questo dobbiamo aggiungere l’enorme diversificazione che il SI è in grado di sviluppare. Con questo intendo che la capacità delle cellule dell’immunità specifica di riconoscere antigeni estranei è teoricamente infinita. Esistono in linea teorica cellule specifiche per ogni antigene possibile. Sia la specificità che la diversificazione sono dovute a dei recettori espressi sulla membrana delle cellule immunitarie, i quali presentano delle aree ipervariabili e che corrispondono ai siti di legame con l’antigene. La seconda proprietà è la memoria, ovvero la capacità di conservare anche per tutta la vita dell’individuo, dopo una reazione immunitaria, delle cellule (chiamate cloni memoria) in grado, se dovessero rivenire a contatto con lo stesso antigene, di attivare una risposta immunitaria più rapidamente della volta precedente e molto più forte. Su queste due proprietà si basano i vaccini di cui tanto sentiamo parlare. Si stimola il nostro sistema immunitario con antigeni di microrganismi, in modo da generare una risposta immunitaria specifica che lasci una memoria.
C’è poi una terza caratteristica del nostro sistema immunitario, che è fondamentale come e quanto le altre due, e che se viene a mancare genera malattie estremamente gravi: sto parlando della tolleranza. La tolleranza è la capacità di generare una risposta immunitaria soltanto nei confronti di antigeni estranei all’organismo (non-self), e di tollerare gli antigeni propri dell’organismo (self). Se questa tolleranza si dovesse rompere, come a volte accade, si genererebbero delle malattie auto-immunitarie, come l’artrite reumatoide, la sclerosi multipla e, purtroppo, molte altre ancora.
Prima di venire al dunque, vorrei solo ricordare brevemente quali sono le componenti del sistema immunitario. Nonostante quello che ho detto fino ad ora, esiste anche una parte del sistema immunitario che è aspecifico. E’ quello evolutivamente più antico, a giudicare dal fatto che lo possiedono anche invertebrati. Nonostante sia aspecifico, e quindi reagisca indipendentemente dalla natura dello stimolo, è estremamente importante per due motivi: innanzitutto è molto più rapido ad attivarsi rispetto all’immunità specifica, secondo è indispensabile per attivare quest’ultima. Dell’immunità aspecifica fanno parte le cellule fagocite professioniste, come i Macrofagi, i Granulociti, cellule presentanti l’antigene come le Cellule Dendritiche (DC), e infine delle cellule ad attività citotossica come le cellule Cellule Natural Killer (NK).
Del sistema immunitario specifico, invece, fanno parte i Linfociti B e i Linfociti T . I primi sono i responsabili della produzione di Anticorpi. Gli anticorpi sono proteine che generalmente vengono secrete da queste cellule, e sono una delle armi dell’immunità specifica. Gli anticorpi infatti sono antigene-specifici. I linfociti T si dividono in diverse sottopopolazioni, ma in genere si distingono in Helper e Citotossici. Normalmente vengono chiamati CD4+ i primi e CD8+ i secondi, in base alla presenza della proteina CD4 o CD8 in membrana. I CD4+ sono diciamo i direttori d’orchestra dell’immunità specifica. I linfociti CD8+ sono invece dei Killer cellulari.
Benissimo. dopo questo intenso ripasso, veniamo al clou. L’immunosorveglianza è quindi la capacità di tutto il sistema immunitario di vigilare, monitorare, insomma, tutto quello che volete. In genere però si usa questo termine per indicare la sorveglianza nei confronti dei Tumori. La capacità del nostro sistema immunitario di riconoscere e distruggere le cellule tumorali è stata oggetto di molti dibattiti. E’ risaputo che, in caso di immunodeficienza,il rischio di sviluppare tumori (anche molto rari) è più alto rispetto ai non immunodeficienti. In vitro, le cellule NK e i Linfociti T CD8+ sono in grado di uccidere le cellule tumorali. Le masse tumorali contengono spesso cellule del sistema immunitario attivate. C’è anche da dire che, nei casi di immunodeficienza la maggiorparte dei tumori sono di origine virale (Sarcoma di Kaposi,Linfoma di Burkitt ecc..). Quindi, sicuramente il nostro SI ha un ruolo nell’immunosorveglianza, ma è ancora da definire quanto sia importante.
La domanda che vi sareste dovuti porre è: Le cellule tumorali non sono comunque componenti del self? Come fa il nostro sistema immunitario a riconoscerle? A questa domanda ci sono diverse risposte. Le cellule tumorali possono esprimere proteine alterate (ricordiamo che le cellule tumorali accumulano numerose mutazioni genetiche, che si riflettono sulla proteina stessa), e che potrebbero essere riconosciute come non self dalle cellule del sistema immunitario. In questo caso avremmo l’azione sia di CD8+ che di anticorpi prodotti da Linfociti B. Alcuni tumori possono esprimere proteine che normalmente non dovrebbero essere espresse, ad esempio proteine fetali, come l’alfafetoproteina. Se i tumori sono di origine virale, le cellule possono esprimere proteine virali.
Se il sistema immunitario riuscisse ad attivarsi in risposta a questi antigeni alterati, teoricamente si potrebbe avere la distruzione delle cellule tumorali. A questo proposito si sono sviluppate diverse tecniche nella terapia dei tumori, che sfruttano il sistema immunitario dell’ospite. Prima fra tutte, i cosiddetti vaccini tumorali. Che non sono, come i vaccini comuni, mezzi di prevenzione, ma vere e proprie terapie. Si basano sulla formulazione di vaccini contenenti antigeni tumorali, che dovrebbero stimolare il sistema immunitario e che dovrebbero quindi indirizzarlo contro le cellule neoplastiche. Vi potreste chiedere a cosa serva vaccinare con proteine che sono già presenti nel tumore, non dovrebbero bastare quelle? Innanzitutto nelle formulazione dei vaccini si aggiungono sempre degli “adiuvanti” ovvero molecole che aumentano l’entità della risposta immunitaria in modo aspecifico. Secondo, lo scopo è quello di potenziare una risposta immunitaria già avviata, non quella di crearne una ex novo. Per alcuni tipi di tumore si dispongono di vaccini contenenti già degli antigeni che è noto il tumore esprima. Infatti ci sono diversi casi i cui il tumore si presenta allo stesso modo in tutti i pazienti. Negli altri casi, in cui non si riesca a trovare un profilo antigenico noto, è possibile ricavare gli antigeni direttamente dalle cellule tumorali stesse.
Risultati sperimentali sembravano essere abbastanza promettenti. Ma l’applicazione clinica non ha dato gli effetti sperati. Questo per diversi motivi. Innanzitutto, se un tumore ha evaso l’immunosorveglianza dell’ospite e si è accresciuto, evidentemente è perché le cellule tumorali hanno imparato ad evadere il sistema immunitario proprio come riescono a farlo numerosi microrganismi. Se, infatti, le cellule tumorali sono sottoposte ad una forte pressione selettiva, dovuta a chemioterapici o all’immunoterapia, è probabile che vengano selezionati i cloni via via più resistenti, i quali riusciranno ad espandersi, rendendo così inefficace la terapia. Alla fine ciò che avviene in un tumore è un processo microevolutivo, in cui da una cellula iniziale si generano dei cloni i quali si differenziano man mano tra di loro accumulando mutazioni.
Ci sono diversi modi attraverso i quali è possibile evadere il sistema immunitario. Ad esempio riducendo l’espressione dell’antigene, oppure esprimendo proteine in grado di inattivare le cellule immunitarie (famosa è la coppia FAS / FAS-Ligando). Inoltre la popolazione di cellule in un tumore è molto eterogenea, e non tutte le cellule esprimono gli stessi antigeni. Pertanto è complicato vaccinare il paziente contro tutti gli antigeni. (è anche vero che non tutti gli antigeni tumorali sono immunogeni, ma soltanto pochi di essi riescono ad attivare una risposta). Quindi, nonostante, almeno in linea teorica l’immunoterapia presenti molti vantaggi rispetto alle tradizionali terapie anti-neoplastiche, ci sono diversi aspetti che ne riducono l’efficacia. Tra diversi anni se si riusciranno a migliorare i protocolli terapeutici sarà possibile sperare in risultati migliori.
Va anche detto che i vaccini antitumorali non sono l’unica arma dell’immunoterapia. Attualmente sono disponibili farmaci a base di anticorpi monoclonali che sono specifici nei confronti di particolari proteine tumorali di membrana. Il legame dell’anticorpo al suo antigene ne determina il blocco funzionale ed una più facile eliminazione della cellula tumorale. Un esempio è il Trastuzumab, (di solito i farmaci il cui nome termina con Ab sono degli anticorpi monoclonali) che è rivolto contro una proteina della famiglia degli EGFRs. Gli EGFRs, o recettori per il fattore di crescita dell’epidermide, sono dei recettori Tirosina Cinasi che sono molto spesso iper attivati nei carcinomi mammari, polmonari, epatici. Anche in alcune leucemie e linfomi. Esistono 4 recettori appartenenti a questa famiglia: ErbB1,2,3 e 4. Il farmaco in questione è rivolto contro il recettore ErbB2. Essendo quindi un oncogene, se un anticorpo si lega alla porzione extracellulare di questo recettore bloccandolo, la cellula tumorale non avrà più gli stessi stimoli che aveva prima e, se la terapia funziona, il tumore dovrebbe regredire.
Questo è quanto. Se avete dubbi, o domande o se notate errori usate i commenti. Alla prossima.
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