Ci sono domande che accompagnano l’uomo dall’inizio della sua storia, domande come: perchè il cielo è azzurro? perchè la terra è rotonda? l’universo è davvero infinito? e perchè abbiamo una testa, un torace, due braccia, due gambe, due mani e due piedi? Chiunque abbia un numero diverso di elementi rispetto a quelli scritti non si preoccupi, avrà una risposta!
Avrete notato senz’altro notato che ci potremmo virtualmente tagliare in due metà pressochè speculari tra loro, semplicemente seguendo un asse anteroposteriore: scopriremo che la maggiorparte del nostro organismo esterno e interno è simmetrico rispetto a questo asse (il fegato, ad esempio, sembra fare eccezione).
Come immagino sappiate, ciascuno di noi si è formato fisicamente con lo sviluppo embrionale, durante il quale, da una singola cellula chiamata zigote, si forma un organismo pluricellulare, dotato di organi e tessuti ben differenziati (morfogenesi e organogenesi).
Durante lo sviluppo embrionale non ci sono solo processi di crescita e proliferazione cellulare, ma processi di differenziamento istologico, morfogenesi e trasformazioni spaziali che portano appunto all’organogesi e alla determinazione dell’assetto del corpo lungo un asse antero-posteriore. la questione è complessa: ad esempio, tra un rene e l’altro, non ci sono differenze, sono pressochè identici. Questo significa che le cellule che hanno dato origine ai reni erano cellule identiche e che si sono disposte e strutturate in egual modo per dare origine all’organo; ma prendiamo ad esempio un braccio e una gamba, non ci sono differenze istologiche tra i due arti, ma ciò che cambia è la disposizione delle cellule. Ci deve essere qualcosa, oltre al processo di differenziamento, che determina l’assetto e la disposizione delle cellule e dei tessuti in un organo, in un arto, nell’organismo in generale.
Esise una famiglia di geni che è responsabile della determinazione spaziale del nostro corpo, e di quello degli altri organismi e della loro specificazione (ovvero formazione di due braccia, due cambe, una testa ecc..). Lo studio di questi geni è iniziato in un modello biologico molto famoso, ovvero il moscerino della frutta. Diverse mutazioni che non interrompevano lo sviluppo embrionale, avevano effetti sulla disposizione delle diverse componenti dell’insetto, ad esempio in una mutazione chiamata Antennapaedia, il povero moscerino si ritrovava due arti al posto delle antenne. Questo dimostrava come dei geni in particolare potessero avere un ruolo organizzativo durante lo sviluppo embrionale. Questi geni sono stati chiamati geni Omeotici o Homeobox in inglese, e sono accumunati dall’avere un dominio proteico di 60 amminoacidi molto conservato nell’evoluzione, l’Homeobox domain o l’omeodominio. Questo domnio è in grado di legare une specifica sequenza di DNA e di funzionare come fattore di trascrizione (Fattori di trascrizione e Promotori, un sistema chiave/serratura), attivando o reprimendo numerosi altri geni. Sono stati scoperti 8 geni Homeobox (Hox per gli amici) nel moscerino della frutta e 39 nei mammiferi. Questi geni non sono sparsi casualmente per il genoma, ma sono anzi raggruppati in Clusters (ovvero gruppi di geni ravvicinati) da A a D. Con la loro funzione i geni Hox controllano l’identità cellulare e la sua posizione lungo l’asse anteroposteriore dell’organismo. Il funzionamento di questi geni è strettamente regolato e questa regolazione è sia temporalmente che spazialmente determinata. Ad esempio i geni Hox collocati al 3′ di ciascun cluster (quindi quelli al fondo del cluster stesso) sono attivati sempre prima di quelli al 5′ (quindi quelli iniziali); oltre a questa distinzione temporale, c’è anche una distinzione spaziale: i geni collocati al 3′ sono attivati prima e in zone anteriori dell’embrione, mentre i geni collocati al 5′ sono attivati dopo e in zone posteriori. La distinzione spazio-temporale dell’attivazione è fondamentale per un corretto sviluppo dell’embrione. Questa caratteristica viene chiamata Collinearità ed è essenzialmente dovuta a fattori epigenetici. L’epigenetica come ho già discusso, è quella serie di informazioni che provengono dalla modificazione covalente di DNA e Istoni. Gli istoni sono delle proteine essenzialmente basiche, che formano dei complessi chiamati nucleosomi attorno ai quali si avvolge la doppia elica. Il modo con cui il DNA si avvolge attorno ai nucleosomi dipende da numerosi fattori, quelli che ne aumentano l’adesione (e quindi provocano la cosiddetta condensazione della cromatina) fanno in modo di inibire l’espressione dei geni contenuti nella sequenza di DNA condensata, perchè più il DNA è condensato minore è la probabilità che il complesso di trascrizione si leghi ai promotori dei geni e che questi vengano espressi. I fattori che invece diminuiscono lo stato di condensazione sono fattori che aumentano il livello di trascrizione per il motivo opposto. La capacità dei geni di essere espressi dipende dall’equilibrio tra fattori pro-condensazione (che silenziano) e fattori anti-condensazione (che attivano), e il linguaggio che ha come alfabeto questi fattori prende il nome di epigenetica. La capacità dei geni Hox di essere espressi in maniera così finemente regolata è dovuta ad un attento switch epigenetico che vede decondensati prima i geni Hox al 3′ del cluster di appartenenza nelle zone anteriori dell’embrione, e successivamente i geni Hox al 5′ nelle zone posteriori. Il pattern di attivazione di questi geni Hox determina l’identità e la posizione delle cellule durante lo sviluppo embrionale. Molto importante ad esempio è il pattern di espressione durante lo sviluppo dell’encefalo che porta alla formazione di un prosencefalo, di un mesencefalo e di un romboencefalo, tutte e tre le parti si dispongono lungo un asse longitudinale e durante questo sviluppo si verificano numerosi cambiamenti epigenetici a livello dei loci Hox nelle cellule staminali progenitirici fino ad arrivare alle cellule completamente differenziate. Questi marcatori epigenetici hanno anche un ruolo fondamentale nella memoria cellulare che fa sì che una cellula, quando si divide, trasmette alle cellule figlie lo stato della cromatina che possedeva precedentemente alla divisione, in modo che la cellula figlia assuma le stesse caratteristiche della cellula madre.
Possiamo infine immaginare cosa potrebbe succedere in caso di un’alterata espressione dei geni Hox durante l’embriogenesi. Le malformazioni degli arti inferiori e superiori, delle mani e dei piedi e delle rispettive dita sono spesso riconducibili ad alterazioni nel pattern di espressione dei geni Hox (ad esempio una mutazione nei geni appartenendti al Cluster HoxD sembrano essere correlate con malformazioni degli arti e nel tratto uro-genitale). Spesso l’esposizione del feto in via di sviluppo ad alcune sostenze (dette teratogene) porta alla comparsa di malformazioni, sembra che queste sostanze interferiscano non il funziamento dei geni Hox o delle relative proteine. Diversi tumori (soprattutto infantili), inoltre, sono stati associati ai geni Hox.
Una ultima considerazione. Come ho detto, i primi studi sulla capacità di organizzare la simmetria corporea sono stati fatti su un insetto, quindi un invertebrato. Da questo modello poi si è iniziato a studiare una serie di altri organismi, uomo compreso, dimostrando che questi geni omeotici sono presenti particamente in tutti gli animali e non solo (anche nelle piante ad esempio). Questo significa che poichè in natura esistono forme di vita con piani di simmetria molto diversi: pensiamo ad un riccio di mare od a una stella marina e pensiamo a un topo, i primi due hanno una simmetria raggiata, un topo ha una simmetria bilaterale (come noi), ma non è solo questione di simmetrie, prendiamo ad esempio gli arti negli invertebrati passiamo da sei arti per gli insetti, a otto per gli aracnidi, mentre per i vertebrati abbiamo una minore variabilità (in genere quattro arti che possono essere successivamente modificati o perduti). E’ chiaro che per avere questa variabilità di simmetria e strutture corporee è stato necessario modificare l’attivazione dei geni Hox. Poichè esistono delle mutazioni inattivanti a livello di questi geni che rendono la struttura dell”organismo colpito più semplice rispetto all’originale, e qualche volta simile a eventuali antenati ancestrali, si potrebbe inferire che le acquisizioni corporee siano state ottenute aumentando di complessità il pool dei geni Hox (e questo potrebbe essere convalidato dall’evidenza che il numero dei cluster nei vertebrati segue quasi esattamente il numero di duplicazioni genomiche), ma questo pone un problema, se immaginiamo un modello di evoluzione a piccoli step andiamo incontro alla formazioni di veri e propri mostri che non saranno tollerati dalla selezione naturale. Io non sono un biologo evoluzionista, e non ho idea di cosa gli esperti pensino al riguardo. Spero di aver stimolato la vostra curiosità ed il vostro interesse per un argomento che è estremamente complicato e affascinante. Se avete domande siete invitati a farle, anche se non vi assicuro che sappia la risposta! Alla prossima.
Bibliografia:
“Embriologia” di Barbieri M e Carinci P.
Benjamin A. Barber, Mojgan Rastegar, “Epigenetic control of Hox genes during neurogenesis, development, and disease“; Annals of Anatomy 192 (2010).
Micheal Akam, “Hox genes, homeosis and the evolution of segment identity: no need for hopeless monsters“; Int. J. Dev. Biol. 42 (1998)
Shigehiro Kuraku, “Hox Gene Clusters of Early Vertebrates: Do They Serve as Reliable Markers for Genome Evolution?” Genomics Proteomics Bioinformatics (2011)












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