[…]Poi, improvvisamente, una voragine si aprì sotto i suoi piedi e una straordinaria luce interiore gli illuminò l’anima.Quell’abbaglio non durò più di mezzo secondo;ma il Principe, in seguito, si ricordò chiaramente dell’urlo spaventoso e incontenibile che gli uscì dal petto.Poi la sua coscienza si spense e tutto si fece tenebra.

‘L’idiota’ F. M. Dostoevskij

Con questa straordinaria citazione apro un articolo riguardante l’epilessia. L’epilessia è un disturbo del sistema nervoso centrale. Oggigiorno colpisce più di cinquanta milioni di persone nel mondo (stime della WHO), anche se credo che come sempre siano stime al ribasso.
Quando uno o più gruppi di neuroni, solitamente della corteccia, ma possono essere anche più profondi, presentano un’eccessiva e sincronizzata attività elettrica si profila il rischio di sviluppare un attacco epilettico, caratterizzato dalla presenza di convulsioni e da eventuale perdita di coscienza.
Le convulsioni sono contrazioni involontarie dei muscoli scheletrici, possono essere localizzate (riguardare cioè gruppi di muscoli separatamente) o generalizzate (riguardare tutti i muscoli del corpo). Normalmente non sono pericolose per la vita, anche se si possono avere difficoltà respiratorie.Le convulsioni non sono necessariamente manifestazione di un attacco epilettico, perché possono generarsi anche per altri motivi: traumi cerebrali, ictus, tumori al cervello, intossicazioni ecc..
Non mi interessa, in questo post, parlare di tutti i tipi di convulsioni esistenti e di tutti i tipi di epilessia esistenti, sappiate che sono innumerevoli e se volete saperne di più la voce di wikipedia al riguardo è molto ben fatta (quella inglese). Mi interessava parlare delle cause. Non che il discorso sia più semplice, anzi!
L’epilessia, nei termini più generali, è una malattia complessa e multifattoriale. Non si conoscono ancora tutti i meccanismi che la provocano, quello che si è scoperto e che le ricerche confermano sempre di più è che in molti casi ha una forte base genetica.
Per capire meglio i meccanismi d’insorgenza della patologia, vorrei fare un piccolo excursus, ma proprio piccolo, sulle sinapsi e sui neurotrasmettitori.

Come molti di voi sanno, il sistema nervoso (centrale e periferico) funziona attraverso la generazione e la propagazione di impulsi elettrici, vere e proprie scariche di corrente che decorrono lungo tutto l’assone. La terminazione dell’assone forma una sinapsi, ovvero un contatto molto stretto, con un altro neurone o con una cellula effettrice (fibra muscolare, recettore sensoriale ecc..). A livello della sinapsi possiamo distinguere una membrana presinaptica, uno spazio intersinaptico di circa 20nm e una membrana postsinaptica. Questo sistema serve a propagare da una cellula alla successiva l’impulso elettrico, nonostante ci sia un’interruzione.
In un encefalo umano si stima possa esserci un numero di sinapsi dell’ordine di grandezza di 10¹⁴. A tenere stabili le sinapsi ci sono numerose molecole di adesione che tengono adesi i due lembi di membrana cellulare.
Solitamente per sinapsi si intende una sinapsi chimica, che funziona cioè con un neurotrasmettitore (NT). Queste sono quelle più diffuse, ma esistono anche delle sinapsi elettriche, dove non c’è nessun neurotrasmettitore. Di queste non ci occupiamo.
Il neurotrasmettitore è la molecola responsabile della propagazione dell’informazione da un neurone alla cellula successiva mediante impulso elettrico. Rilasciato dal terminale presinaptico all’arrivo dell’impulso, si diffonde nello spazio tra le due membrane e si lega a dei specifici recettori posti sulla membrana postsinaptica. L’attivazione del recettore determina l’effetto sulla cellula postsinaptica.
So che queste cose sono note e risapute, ma portate ancora un po’ di pazienza e arrivo al dunque.
Ci sono tantissimi NT, alcuni di essi sono in grado di indurre nella cellula postsinaptica un altro impulso elettrico, altri invece sono in grado di inibirlo. Parliamo quindi di NT eccitatori (come glutammato, acetilcolina) e inibitori (come GABA e Glicina).

E’ ormai noto che difetti nel signaling del neurotrasmettitore GABA sono associati all’epilessia. In molti pazienti si sono riscontrati deficit nella biosintesi e nella trasmissione di questo NT, che è il più importante NT inibitorio del Sistema Nervoso Centrale.
Il GABA, acido gamma-ammino-butirrico, è ottenuto dall’acido glutammico (o glutammato, che oltre ad essere un neurotrasmettitore è più comunemente un amminoacido) mediante l’enzima Acido Glutammico Decarbossilasi (GAD). Viene immagazzinato in vescicole nel terminale presinaptico e una volta rilasciato si può legare a diversi recettori (GABARs): GABA_AR, GABA_BR e GABA_CR. l’A e il C sono due canali specifici per il Cl^-, quando vengono attivati quindi lasciano passare all’interno del neurone postsinaptico grandi quantità di ioni cloro (nel SNC a completo sviluppo [Cl^-]_e>[Cl^-]_i ovvero la concentrazione di cloro extracellulare è maggiore di quella intracellulare, mentre durante lo sviluppo è esattamente l’incontrario, questo fa sì che il GABA durante lo sviluppo embrionale sia un NT eccitatorio). L’entrata di cloro nella cellula rende più negativo il potenziale di membrana (attenzione, non centra nulla il fatto che il cloro abbia una carica negativa con questo), e poiché per generare un impulso elettrico il potenziale di membrana deve shiftare verso valori più vicini allo zero, capite bene come il GABA inibisca tutto ciò.
Il Recettore GABA_B non è una proteina canale, bensì un recettore accoppiato a proteine G e la sua attività è sempre inibitoria.
E’ curioso notare come sia il recettore A che il C sono sensibili a numerose molecole, quali l’alcol (etanolo) il quale aumenta l’attività del GABA (ubriacarsi ha quindi un effetto inibitorio sul SNC), barbiturici e benzodiazepine (idem come per l’alcol).

Bene, ora che ho fatto questa panoramica sulle sinapsi e sui NT, in particolare il GABA, credo risulti abbastanza chiaro come una mancata inibizione da parte delle sinapsi GABAergiche possa portare ad un’eccessiva attività alcuni gruppi di neuroni (è come se questi neuroni perdessero un freno). Questo può portare a sviluppare movimenti incontrollati dei muscoli. Il discorso, se vogliamo, è simile a quello che si potrebbe fare per il morbo di Parkinson, caratterizzato da un tremolio involontario della muscolatura e da ipocinesia. In questo caso si ha una degenerazione di un gruppo di neuroni nel nostro encefalo che formano un nucleo chiamato Substantia nigra (perché è di un colore nerastro); questi neuroni sono dopaminergici (funzionano rilasciando Dopamina) e la loro perdita causa un’inibizione dei segnali motori.
Ma torniamo all’epilessia, che è già abbastanza complicata di per sè, senza che ci infiliamo di mezzo anche il Parkinson. Sono state osservate numerose mutazioni a carico dei geni che codificano per le varie subunità che costituiscono i vari recettori del GABA. Queste mutazioni diminuiscono l’efficienza della trasmissione GABAergica aumentando il rischio di sviluppare epilessia.
Ci sono mutazioni implicate in tale patologia che colpiscono numerose altre proteine, però.. non dobbiamo pensare che solo i recettori del GABA siano responsabili. Ad esempio, alcuni canali (non recettoriali, questa volta) per il sodio implicati nell’eccitazione neuronale. Quando questi canali si attivano, il sodio entra nella cellula, il potenziale di membrana si sposta verso lo zero, e questo determina la generazione dell’impulso nervoso. Mutazioni che aumentano l’attività di questi canali, o ne rallentino la chiusura sono correlate all’epilessia.

Una piccola digressione sulle terapie farmacologiche. Ora si tendono a prescrivere farmaci anticonvulsivanti, diretti soprattutto a potenziare l’azione del recettore GABA, in particolare le benzodiazepine.
E’ anche in corso di sperimentazione una terapia non farmacologica, che si basa sulla modificazione della dieta dei soggetti epilettici, in particolare bambini. Questa dieta, chiamata Ketogenic Diet, o dieta chetogenica in italiano, prevede una dieta ricca di grassi, intervallata a periodi di digiuno. Questo farebbe innescare un metabolismo chetogenico; i chetoni sono dei composti chimici che si formano quando assumiamo eccessive quantità di grassi (portandone a saturazione il metabolismo).
I chetoni avrebbero un effetto anticonvulsivante. Ci sono effetti collaterali, come disturbi gastrointestinali e, nei casi più gravi, disturbi nella crescita e problemi al sistema immunitario. Non vi so dire se potrà un giorno rappresentare una valida alternativa ai farmaci, si vedrà.

Ok, ora ho davvero finito. Spero che sia stato un discorso interessante. Se avete domande fatele! se avete dubbi o critiche, non tiratevi indietro… Alla prossima.

Dopo una lunga latitanza, sono qui per consigliare a tutti il libro di Leonard Mlodinow La passeggiata dell’ubriaco. In realtà al problema del randomwalking non è dedicato moltissimo, e sul randomwalking davvero credo si potrebbero scrivere intere enciclopedie (e magari pure un post, che ne dite?), ma si tratta di una piacevolissima carrellata di informazioni, aneddoti ed esempi in merito alle leggi scientifiche del caso. In poche parole si parla di probabilità, di decisioni e di previsioni e soprattutto  delle trappole logiche che sono tese al nostro cervello che ragionando in modo intuitivo ci fa prendere delle cantonate. Un esempio?

Daniel Kahneman e Amos Tvesky, due psicologi, sottoposero a 88 soggetti il seguente profilo:

“Immaginiamo una donna di nome Linda, trentun anni, single, estroversa e molto intelligente, laureata in filosofia. Al college era molto interessata ai temi della discriminazione e della giustizia sociale, e ha partecipato a manifestazioni contro il nucleare. “

A questo punto i due scienziati chiesero a tutti di valutare una serie di affermazioni dando loro un voto tra 1 e 8 in base alla loro probabilità dove 1 rappresenta la certezza e 8 la certezza che non sia vero. Ed ecco i risultati:

• Linda è attiva nel movimento femminista – 2,1
• Linda opera nei servizi sociali psichiatrici – 3,1
• Linda lavora in una libreria e prende lezioni di yoga – 3,3
• Linda fa l’impiegata di banca ed è attiva nel movimento femminista- 4,1
• Linda insegna in una scuola elementare – 5,2
• Linda è iscritta alla Lega delle donne elettrici – 5,4
• Linda fa l’impiegata in banca – 6,2
• Linda fa l’assicuratrice – 6,4″

A questo punto è interessante isolare tre di queste affermazioni:

• Linda è attiva nel movimento femminista – 2,1
• Linda fa l’impiegata di banca ed è attiva nel movimento femminista – 4,1
• Linda fa l’impiegata in banca – 6,2

Non c’è qualcosa di strano? Un matematico direbbe che i punteggi sono quantomeno sospetti. Infatti la terza affermazione include anche la seconda però è meno probabile! Tutto ciò è assurdo: infatti nell’insieme delle impiegate di banca c’è un sottoinsieme  che raccoglie le impiegate di banca attive nel movimento femminista. Kanheman e Tvesky riproposero questo esperimento più volte e lo affinarono ulteriormente. Una delle versioni è particolarmente interessante: i soggetti in questo caso erano 36 laureati a cui era stato esplicitamente detto di tenere conto, durante la scelta, della prima legge della probabilità che afferma , per l’appunto, che  la probabilità che due eventi accadano non può mai essere maggiore della probabilità che ciascun evento accada separatamente. Eppure la maggioranza degli intervistati continuò a rispondere in modo analogo.

E questo è soltanto un esempio: negli anni ’60 un’altra trappola mise in crisi la comunità matematica degli Stati Uniti.

Nel libro troverete molti di questi esempi , condenditi con un po’ di storia e folclore matematico, proposti come sfide al lettore, e ciò rende la lettura molto godibile, a patto che si abbia già masticato un po’ di probabilità (ma proprio poca).  Curiosando sul web ho infatti trovato pareri di lettori che trovavano certi “salti” del testo piuttosto ostici e in effetti a volte conviene approfondire un po’ per poter capire veramente alcuni discorsi. Tuttavia questo libro ha il pregio di dare una panoramica abbastanza ampia e di fornire tanti spunti di riflessione e non è da poco. E’ inoltre veramente una lettura piacevole, perciò lo consiglio a tutti!

Durante il corso di fisiologia di quest’anno, che si è rivelato essere tra i più belli ed interessanti, mi ha colpito molto un aneddoto (abbastanza famoso a detta del mio professore, ma a me sconosciuto prima) riguardante la vicenda di un certo Phineas Gage.

Nel 1848 , durante dei lavori per una linea ferroviaria, un ragazzo di 25 anni, chiamato appunto Phineas Gage, fu vittima di un incidente sul lavoro molto serio (quant’è attuale questo epselon, ma lasciamo perdere): per un errore, durante una detonazione, una sbarra metallica gli si conficcò nello zigomo sinistro e fuoriuscì dalla parte opposta del cranio, danneggiando, come certo potrete immaginare, il cervello di quest’uomo.
Portato in ospedale, restò in bilico tra la vita e la morte per molto tempo, ma alla fine si rimise in sesto, soltanto che era un’altra persona; prima dell’incidente si diceva che fosse una persona gentile, educata, e calma, dopo l’incidente divenne una persona irascibile, volgare e litigiosa all’inverosimile: aveva subito dei mutamenti di personalità. Morì dodici anni dopo l’incidente.

Ora, quell’incidente aveva asportato una buona parte dei lobi frontali (la parte anteriore, per capirci) del cervello di Phineas, e da quel che si sa al giorno d’oggi, quelle aree sono molto importanti per la repressione dei comportamenti più irrazionali e bestiali provenienti dal sistema limbico.
L’esperienza di quel poveretto ha fatto luce su molti aspetti del comportamento umano. Quello che è in pratica noto è che il nostro cervello possiede delle aree che controllano in maniera più o meno specifica diversi aspetti della nostra vita: il comportamento, i movimenti, la memoria, la razionalità, l’apprendimento.

Episodi come questi, e numerosi esperimenti di lobotomia, pur nella loro tragicità, hanno reso possibile lo studio di questa organizzazione topografica del nostro cervello.