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The Hallmarks of Cancer

3 aprile 2011 in lente di barlow by Manuel | 2 comments

Nel lontano anno 2000 uscì su Cell, una importante rivista scientifica nell’ambito della biologia cellulare e molecolare, una review di due ricercatori statunitensi, Douglas Hanahan e Robert Weinberg, intitolata “The hallmarks of Cancer”. Hallmark, in italiano, è traducibile con caratteristica, proprietà. Qualche settimana fa, è uscito dagli stessi autori sulla stessa rivista la seconda puntata: “The hallmarks of cancer: The next generation”. Non vi stupite che siano passati dieci anni tra la prima e la seconda pubblicazione. Dieci anni è un tempo minimo perchè si possano tirare le somme degli esperimenti fatti fino a quel momento.
Questi due articoli segnano, diciamo, una sorta di punto di arrivo della ricerca svolta per più di trent’anni nell’ambito del cancro.
Nel primo articolo i due autori, mettendo assieme tutti i dati ottenuti, sono passati in rassegna a quelle che appunto loro definicono The hallmarks of cancer, le caratteristiche principali che la stragrande maggioranza dei tumori acquisice per potersi sviluppare. Ed è appunto proprio di queste caratteristiche che ci andremo ad occupare, e vedremo come una grandissima quantità di fenotipi tumorali che a prima vista sembrerebbero scorrelati e disordinati, in realtà rientrano in almeno una di queste caratteristiche.
I tumori sono malattie genetiche delle cellule somatiche. Partiamo da questo fatto. Si sottolinea che è delle cellule somatiche perchè la maggiorparte delle neoplasie è sporadica, ovvero non ereditata. Che poi anche qui bisogna precisare. Anche nei casi in cui è dimostrabile una familiarità di alcuni tipi di tumori (tumori, cioè, in cui l’incidenza in un gruppo di consanguinei è più alta che nella popolazione generale), ad essere ereditata non è la neoplasia, ma la predisposizione ad essa. Che è ben diverso. Uno eredita l’anemia, la fibrosi cistica, non eredita un tumore. Sperando che quanto detto fino ad ora sia chiaro, possiamo capire come le caratteristiche di un tumore siano uniche nel loro genere. Non troveremo mai un tumore identico ad un altro, anche se molto simile. Tuttavia si può dire che ciascun tumore, per essere tale deve possere una serie di caratteristiche che possonono essere dette universali. Nella prima versione, quella del 2000, le caratteristiche in questione erano sei.
Un tumore, per essere tale, deve avere una autosufficienza nella proliferazione cellulare. Le cellule tumorali, cioè, non hanno bisogno di stimoli esterni per proliferare. Normalmente le cellule non proliferano se non sono stimolate dai cosiddetti fattori di crescita, molecole che legandosi a dei Recettori specificiesposti sulla membrana plasmatica, li attivano. L’attivazione di questi recettori fa sì che nel nucleo della cellula, attraverso un complesso e sofisticato pattern di proteine, vengano attivati specifici geni le cui proteine fanno entrare in divisione la cellula. Quindi, in seguito ad uno stimolo esterno (fattore di crescita) la cellula risponde attraverso la divisione cellulare. Normalmente la disponibilità di questi fattori di crescita è limitata, e se anche dovesse eccedere si instaura un circuito (Feedback) negativo che blocca la cellula. Una cellula tumorale, invece, non ha bisogno di questi fattori di crescita per proliferare, non solo, è anche insensibile ai segnali antiproliferativi. Così come ci sono i fattori di crescita, esistono anche dei fattori che inibiscono la proliferazione. Fisiologicamente quello che cambia è il rapporto dei primi rispetto ai secondi. Una cellula tumorale è autosufficiente riguardo ai primi, non ne ha cioè bisogno, ed è insensibile ai secondi. Questo pone un bel problema. Una cellula tumorale è una cellula che l’organismo non può più controllare. Le basi molecolari di questo fenomeno sono note da tempo. Sono state infatti riscontrate moltissime mutazioni a livello dei geni dei recettori dei fattori di crescita. Queste mutazioni hanno come risultato che la proteina che formerà il recettore stesso sia in una condizione di perenne attivazione anche in assenza dei fattori di crescita. Questo fa sì che la cellula riceva costantemente segnali proliferativi, e continui così a dividersi. Oltre che al recettore, che è la componente più a monte della via di segnalazione, sono spesso mutate proteine a valle rendendo la situazione ancora più complicata. In questo caso, infatti possono essere mutate ed iperattivate proteine che inducono la proliferazione, oppure possono essere mutate proteine che inibiscono la proliferazione, ma in questo caso siamo di fronte ad una mutazione inattivante. E’ come se avessimo un’automobile, in cui o l’acceleratore è costantemente premuto oppure è rotto il sistema frenante. Meglio ancora se capitano entrambe le cose. I geni che codificano proteine che accelerano la cellula, sono chiamati Proto-Oncogeni. I geni che codificano proteine frenanti sono chiamati oncosoppressori. I primi vengono mutati ed iperattivati, o in qualche modo iperespressi, e diventano Oncogeni Attivati i secondi vengono inattivati o silenziati.
La via di segnalazione più spesso coinvolta nella proliferazione cellulare è quella di RAS-RAF-MAP KINASES, che è rappresentata da questa figura:

Cell signaling

Come potete vedere, a parte la complessità del sistema che è notevole, e che viene soltanto in parte realizzata in questa immagine, La via di segnalazione inizia in alto, da quel recettore rosso chiamato RTKs (Receptors Tyrosine Kinase). A questo recettore si lega il fattore di crescita (il triangolino) e lo attiva. Da questo recettore attraverso due proteine GRB2 e SOS, (in grigio e in arancione rispettivamente a fianco al recettore) si attiva la èproteina RAS, in violetto (le frecce indicano un’attivazione). RAS, in alternativa ai Recettori dei fattori di crescita, è trovato molto spesso mutato in cellule tumorali ed è un importantissimo oncogene, in quanto si trova a valle del recettore, e anche se il recettore è normale, RAS iperattivato risulta in una continua segnalazione proliferativa all’interno della cellula. In quanto RAS, seguendo la linea verticale attiva a sua volta RAF (oncogene anch’esso), RAF attiva MEK, che attiva ERK, che a sua volta attiva la trascrizione di numerosi geni coinvolti nella sopravvivenza e proliferazione. In questa via di segnalazione quindi, abbiamo diversi nodi che, se iperattivati, inducono la cellula a proliferare incontrollatamente.
Il terzo hallmark preso in considerazione è la capacità di evadere l’apoptosi. L’apoptosi è il meccanismo con cui una cellula, se danneggiata, privata dei fattori di crescita, o semplicemente “vecchia” muore. E’ un meccansimo regolato geneticamente ed è un evento fisiologico. I geni coinvolti in questo processo si distinguono in Proapoptotici (che sono, alla fine, degli oncosoppressori) e Antiapoptotici (che sono dei proto-oncogeni). E’ stato dimostrato che la capacità di evadere l’apoptosi è una caratteristica di probabilmente tutti i tipi tumorali.
A questo punto bisogna aprire una parentesi. Per molto tempo si è sempre pensato che sopravvivenza/proliferazione cellulare ed apoptosi fossero due processi nettamente differenziati e separati tra di loro, perchè per la nostra mente nulla ci può essere di più diverso dalla vita che la morte. Scoprire quindi che alcuni geni che tendenzialmente si credeva fossero coinvolti in un processo sono ugualmente coinvolti nell’altro ha creato scompiglio. C’è quindi una sovrapposizione molecolare tra sopravvivenza e morte cellulare. In particolare in un processo che viene definito “Oncogene-induced Apoptosis” abbiamo che se abbiamo un’iperattivazione di un proto-oncogene in Oncogene, nella maggiorparte dei casi si ha l’effetto contrario a quello che ci si aspetterebbe, ovvero la cellula, al posto di sopravvivere e/o proliferare, va in apoptosi. Questo è un meccansimo di controllo e sicurezza non da poco. Per questo i Tumori per potesi sviluppare devono contemporaneamente attivare la proliferazione e inibire l’apoptosi!
La quarta proprietà acquisita dalla maggiorparte delle cellule tumorali è l’immortalizzazione. Ho già fatto presente in diversi post che le cellule normali hanno un potenziale replicativo limitato. Ovvero dopo un certo numero di divisoni cellulari si bloccano, entrano in una fase chiamata senescenza e vanno incontro ad apoptosi. Questo è dovuto al fatto che le regioni terminali dei cromosomi, i telomeri, si accorciano di divisione in divisione, fino a raggiungere una lunghezza critica che blocca la cellula. Questo orologio biologico è molto importante, e solo le cellule staminali e quelle germinali hanno la capacità di rigenerare i telomeri e quindi replicarsi indefinitamente. Questo perchè esprimono un enzima, la Telomerasi che è in grado di allungare le estremità telomeriche. Anche una cellula tumorale deve essere in grado di replicarsi indefinitamente (almeno potenzialmente), e per questo devono esprimere il gene della telomerasi che normalmente viene espresso solo dalle cellule staminali e viene silenziato man mano che la cellula figlia si differenzia e perde la staminalità. Una cellula tumorale, quindi, può, in linea teorica, replicarsi in eterno.
Gli ultimi due Hallmarks sono in qualche modo correlati tra loro. Il quinto, infatti, riguarda la capacità di stimolare l’angiogenesi. Cos’è l’angiogenesi? Questo processo dal nome così strano è la capacità di stimolare la formazione di vasi sanguigni nuovi (capillari, per lo più) a partire da vasi pre-esistenti. Questa è una condizione sine qua non. Se le cellule tumorali (o almeno una loro sottopopolazione) non sono in grado di stimolare le cellule dei vasi sanguigni (cellule endoteliali) a proliferare e a formare nuovi vasi in direzione del tumore stesso, il tumore necessariamente regredirà. Se il tumore non riesce a farsi vascolarizzare sufficientemente, non sarà in grado di assorbire i nutrienti necessari alla proliferazione. In molti casi le cellule tumorali secernono dei Fattori pro-angiogenetici (che alla fine sono una sottoclasse dei fattori di crescita) che raggiungono i capillari circostanti e li inducono ad ulteriore sviluppo.
Infine, molti tipi di tumori, anche se non tutti, sono in grado di diffondersi attraverso i vasi sanguigni e linfatici e colonizzare altri tessuti, formando le metastasi. Le metastasi sono quindi originate da cellule del tumore primitivo che si staccano dalla massa originaria, entrano nei vasi sanguigni e colonizzano altri tessuti formando tumori secondari. Un tumore che ha già dato metastasi è ormai agli ultimi stadi, e come tale avrà una prognosi peggiore rispetto ad un tumore non diffuso.
Questi, quindi, sono i sei punti chiave che è stato dimostrato che sono comuni alla stragrande maggioranza dei tumori. Le vie attraverso le quali una cellula tumorale acquisisce queste capacità possono essere diverse, ma alla fine è il risultato quello che conta.
Nella versione aggiornata del 2011, i due autori hanno individuato altre quattro caratteristiche salienti:
-Evitare la distruzione da parte del sistema immunitario
-L’infiammazione come elemento che favorisce il tumore (a questo riguardo si potrebbe scrivere un trattato, ma ora come ora lo rimanderei)
-Marcata instabilità genomica, come ho scritto nel post precedente a questo, le cellule hanno una serie di meccanismi che riparano il DNA e lo preservano dalle mutazioni. Le mutazioni sono ciò che, alla fine, rende possibile alle cellule l’acquisizione di queste caratteristiche fino ad ora discusse. Se abbiamo una stabilità genomica ridotta, avremo un tasso più elevato di mutazioni e una probabilità maggiore di sviluppare tumori.
-Alterato metabolismo: le cellule tumorali hanno un metabolismo energetico profondamente alterato che rende loro possibile ricavare grandi quantità di energia anche in condizioni proibitive per le altre cellule.

Tutto questo, quindi, mette in evidenza come si possano comunque tracciare delle linee generali che in qualche modo mettano un po’ di ordine nel complesso mondo dell’oncologia molecolare. Spero di essere stato chiaro, e non eccessivamente noioso. Come sempre vi esorto a fare domande se ne avete o correzioni!

Alla prossima!

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p53: il Guardiano del Genoma

13 novembre 2010 in lente di barlow by Manuel | 8 comments

Che titolo altisonante, anche se ci tengo a precisare che, purtroppo, non è una mia invenzione. Pomposità a parte, il titolo dice il vero, e dice il vero perchè la proteina p53 (che si chiama così perchè pesa 53 Kd.. Fantasia portami via) è una delle maggiori attrici nella salvaguardia dell’integrità del genoma. Quindi ritengo opportuno dedicarle un modesto post in questo sito. All’inizio degli anni 90 del secolo scorso, si è scoperto che una malattia ereditaria, la sindrome di Li-Fraumeni, era dovuta a delle mutazioni del gene TP53, che codifica appunto per p53. I portatori di questa grave patologia hanno un’incidenza mostruosa di determinati tipi di tumori (leucemie, cancro al seno, al cervello, ecc..).
In oncologia molecolare, i geni si classificano in proto-oncogeni e in oncosoppressori. I primi sono dei geni che, normalmente, sono indispensabili alla fisiologia cellulare, ma in determinati casi, se mutati, ed iperattivati si trasformano in oncogeni, ovverossia in geni responsabili nella generazione e /o nella progressione di un tumore. Appartengono a questa classe geni che codificano per fattori di crescita, per i recettori dei fattori di crescita e molti altri ancora: le mutazioni a questi geni si comportano come mutazioni dominanti. Gli oncosoppressori sono il contropeso degli oncogeni. Sono dei geni che normalmente hanno una funzione negativa sulla crescita e sulla proliferazione cellulare e molti di loro sono mutati ed inattivati in numerosi tipi di tumori. In questo caso, le mutazioni seguono il modello recessivo. Questa teoria viene anche detta la “teoria dei due colpi”  (two hits, in inglese) di Knudson, ovvero che sono necessarie due lesioni genetiche per inattivare  un oncosoppressore. P53 si comporta come un oncosoppressore.
L’importanza di p53 come oncosoppressore è stata dimostrata dal fatto che  circa la metà dei tumori umani è costituita da cellule che portano una mutazione (puntiforme od estesa) ad entrambi gli alleli di p53.  Il ruolo di p53 nei tumori è stato chiarito dal medico Bert Vogelstein (Laureato, tra le altre cose in matematica). Questo ci dice anche però che p53 non è l’unico oncosoppressore, perchè rimane fuori l’altra metà.
Qual’è la funzione di p53? Quando sottoponiamo una cellula a stress (ossidativo, chimico, o ad esempio sottoponendola a raggi gamma o UV, ovviamente in dosi subletali) notiamo che la cellula, se prima proliferava, cessa di proliferare, entra in senescenza, e molto probabilmente terminerà la sua vita attraverso l’apoptosi. Se andiamo a vedere cosa succede a livello molecolare in questi processi, noteremo, tra le altre cose, un aumento di concentrazione di p53.
Per capire meglio la funzione di P53 devo introdurre il concetto di punto di controllo, o check point. Sono delle fasi del ciclo cellulare in cui si verifica se è tutto ok (se il DNA è integro, perfettamente replicato, se c’è tutto il necessario alla cellula per procedere oltre). Se è tutto ok, la cellula procede oltre e terminerà con la mitosi. Se invece qualcosa dentro la cellula urla: “Huston, abbiamo un problema” tutto viene bloccato. Se si riescono a “correggere gli errori” si può procedere, altrimenti la cellula si blocca irreversibilmente. Questi check point sono stati descritti anche dal punto di vista molecolare. In diversi casi, quindi, un danno al DNA (che può essere una rottura del doppio filamento dovuto a radiazioni ionizzanti)  non porta, come si potrebbe pensare, ad un’attivazione del suo gene, ma soltanto alla stabilizzazione ed alla attivazione funzionale della proteina già presente nel citoplasma. La sua stabilizzazione si ottiene inibendo la sua degradazione. L’attivazione di p53 porta al suo legame al DNA e alla trascrizione di numerosi altri geni. P53 si comporta quindi come un fattore di trascrizione. Questa proteina è stata studiata anche dal punto di vista strutturale e si è visto che il suo dominio di legame con il DNA (DNA-Binding-Domain) è quello più frequentemente colpito dalle mutazioni (in particolare la regione compresa tra l’amminoacido 102 all’amminoacido 292). Questo video è molto interessante, perchè oltre a mostrare la struttura tridimensionale della proteina, mostra come interagisce col DNA.

p53-DNA Complex

Pensate che è possibile aumentare la concentrazione di p53 iniettando nella cellula del DNA a doppio filamento danneggiato., dimostrando che la via di attivazione di p53 è proprio quella del danneggiamento del DNA.
Uno dei geni attivati da p53 è il gene di p21 (lascio voi indovinare perchè si chiami così..). P21 è la responsabile dell’arresto del ciclo cellulare. infatti, come aumenta p53, aumenta anche p21. Se la cellula riesce a riparare il danno, il blocco può essere rimosso, altrimenti p53 promuove l’apoptosi della cellula. Questo è un meccanismo di sicurezza notevole: se la cellula col DNA danneggiato viene eliminata si abbassano notevolmente i rischi che le cellule si trasformino in cellule neoplastiche.
Questo schema, tratto da una review, riassume molto bene la centralità di p53 nei meccanismi preposti al controllo dell’integrità genomica:

Bai, L., Zhu, W., G., p53: Structure, Function and Therapeutic Applications

Capirete dunque quale sia l’importanza di questa proteina nella fisiologia cellulare! Certo che non è l’unica attrice, ma agendo come fattore trascrizionale, un suo mancato funzionamento compromette la funzione di moltissimi altri geni. Inoltre, essendo attivata dal danno al DNA, viene giustamente chiamata guardiano del genoma.
P53 è una proteina molto studiata. E’ nota la sua funzione ed è noto il suo ruolo nella genetica del cancro. Sono addirittura in fase di sperimentazione delle terapie contro il cancro che si basano sul riprsitino della funzione di p53. Sono stati infatti progettati dei vettori virali, degli adenovirus, (dei virus ingegnerizzati, tanto per intenderci.. potete leggervi il post precedente su Baculovirus) che contengono nel loro genoma la versione p53 normale e funzionante. Infettando le cellule tumorali con questi virus, si ripristinerebbe la funzione di p53 e questo porterebbe ad una regressione del tumore. Inoltre, i virus usati non sono pericolosi per l’uomo e soprattutto non integrano il loro genoma nel nostro, evitando quindi una serie di problemi, come la generazione stessa di altri tumori.
Spero di non avervi annoiato. se notate errori o avete domande, sapete cosa fare!

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La signora della morte

9 maggio 2010 in dendrite, lente di barlow by Manuel | 8 comments

Immaginate di vivere in un mondo in cui la morte sia un evento programmato alla perfezione e soprattutto è un qualcosa che tu stesso metti in atto e non perchè improvvisamente ti sia venuto un attacco di depressione, ma lo fai per il bene della collettività; può anche capitare che ci sia qualcuno che ti dica “ucciditi” e tu gli ubbidisca come se nulla fosse.
Spero vivamente di non sbagliarmi quando dico che sembra una situazione uscita da qualche libro di fantascienza. Però la fantascienza diventa realtà quando parliamo di cellule.
Ebbene sì, forse qualcuno di voi lo saprà già, forse ne avrete solo sentito parlare, ma in un organismo pluricellulare, dal più semplice al più complesso, la morte cellulare programmata è un evento fisiologico imprenscindibile. Il motivo per cui si sia evoluto un meccanismo automatico e irreversibile di morte cellualre mi sembra abbastanza chiaro. Sia come mezzo di difesa, ad esempio quando le cellule vengono infettate da virus, sia come mezzo di controllo numerico delle cellule, sia come mezzo di selezione negativa.
Nel primo caso, quando una cellula viene infettata da un virus, il nostro sistema immunitario ha evoluto un meccanismo per riconoscere tali cellule e indurle a morire, per evitare di diffondere ulteriormente l’infezione; questo compito spetta ad una popolazione cellulare particolare: i Linfociti T citotossici, che devono il nome proprio alla funzione che svolgono (non sono gli unici in realtà ad esserne capaci, ma sono senza dubbio i più importanti, o come spesso accade in biologia soltanto i più studiati).
Nel secondo caso in qualsiasi tessuto sano, tranne in condizioni particolari, il numero di cellule è pressappoco costante, per un perfetto bilanciamento tra proliferazione e morte cellulare. Una mancata proliferazione od un’eccessiva morte cellulare porta ad ipoplasia, viceversa c’è iperplasia. I motivi per l’uno e l’altro scompenso possono avvenire sono diversi.
Nel terzo caso potremmo fare l’esempio dei neuroni; durante lo sviluppo del sistema nervoso, le cellule che si formano sono molte di più di quelle che poi effettivamente permangono. Sopravvivono soltanto quei neuroni che riescono a contattare con i loro assoni ed a essere contattati correttamente da altri neuroni/organi bersaglio (axon pathfinding). Gli altri vanno incontro a morte cellulare perchè non ricevono i segnali di sopravvivenza. Come spiegherò più approfonditamente dopo, i segnali di sopravvivenza sono fondamentali per una cellula. Questi segnali solitamente provengono dall’esterno della cellula stessa e la mantengono in vita. Se asportiamo la cellula dal suo contesto e non le diamo i fattori di crescita, la cellula muore. Le cellule tumorali sono in grado di iperstimolarsi e spesso, in condizioni di assenza di fattori di crescita, riescono comunque a sopravvivere.
Normalmente, il processo di morte cellulare programmata viene chiamato apoptosi, termine creato ad hoc dal 1972 da John Kerr (articolo originale). Il modello studiato era il nematode C elegans.
L’apoptosi è un processo irreversibile e preciso. L’evento cruciale è l’attivazione della “cascata delle caspasi”. Per cascata in biologia molecolare si intende una serie di attivazioni enzimatiche successive, solitamente partendo dall’attivazione di un recettore, che portano ad una risposta finale. Esistono numerosi esempi di queste cascate, le più studiate sono la cascata delle Ras-MAP chinasi e la cascata delle caspasi. Le caspasi sono una famiglia di proteasi (enzimi che idrolizzano il legame peptidico tra un amminoacido e il suo contiguo), che una volta attivate in cascata, tagliano e attivano tutta una serie di bersagli che portano alla degrazione ordinata del DNA, alla perdita dei legami con le cellule circostanti e alla frammentazione della cellula stessa in corpi apoptotici, che vengono successivamente fagocitati dai macrofagi.
Come potete vedere è un processo che non lascia nemmeno traccia.
L’attivazione delle caspasi può avvenire principalmente in tra modi: attraverso un cosiddetto recettore di morte, come il TNFR (recettore per il TNF) e FAS. Questi recettori sono espressi su praticamente tutti i tipi celluari, e una volta attivati dai loro rispettivi ligandi, innescano le caspasi (direttamente o indirettamente) e la cellula va incontro a morte.
Oppure attraverso un danno intracelluare irreversibile, durante il quale si attivano numerose proteine pro-apoptotiche, come Bad o Bax, che portano tra le altre cose al danneggiamento dei mitocondri, i quali vengono distrutti. La distruzione dei mitocondri porta alla liberazione nel citoplasma della proteina citocromo c, che assieme a apaf-1 e ad una caspasi (la caspasi 9) iniziano e attivano la cascata.
Il terzo modo con cui le caspasi possono essere attivate inizia con i Linfociti T citotossici che introducono nella cellula bersaglio un enzima (chiamato Granzima) che attiva a sua volta le caspasi. Il linfocita può anche agire attivando il recettore FAS espresso sulla cellula.
Gli stessi linfociti possono andare in contro a morte attraverso lo stesso meccanismo. Nel nostro organismo ci sono i cosiddetti siti immunologicamente protetti, che sono delle zone anatomiche, come cornee, testicoli e il feto (anche se non è una zona anatomica), che non vengono raggiunti dal nostro sistema immunitario per evitare possibili danni (soprattutto al feto, che verrebbe riconosciuto come un qualcosa di estraneo dall’organismo materno). Questo isolamento viene attuato attraverso l’uccisione attraverso il recettore FAS dei linfociti.

Se volete farvi un’idea di quanto sia complesso il meccanismo dell’apoptosi, e come lui molti altri meccanismi, date un’occhiata a questo schema:

www.cellsignal.com

L’apoptosi è senza dubbio un argomento affascinante. Numerosi tumori si sviluppano inibendo l’apoptosi con mutazioni nei geni oncosoppressori pro-apoptotici (per vedere cos’è un oncosoppressore potete rileggervi il mio vecchio post sui tumori).
Voglio ora approfondire l’argomento parlandovi di uno studio (Lum et al., Growth Factor Regulation of Autophagy and Cell Survival in the Absence of Apoptosis. Cell 2005) condotto su cellule in coltura private dei geni proapoptotici Bax e Bak. Queste cellule incapaci di attivare l’apoptosi sono state messe in coltura senza il loro principale fattore di crescita (interleuchina 3). Normalmente le cellule private dei loro fattori di crescita vanno in contro ad apoptosi entro 48 ore. Queste cellule però non possono attivare l’apoptosi e pertanto sopravvivono. Smettono di replicarsi e le loro dimensioni diminuiscono progressivamente. Il loro metabolismo si arresta quasi completamente  (la glicolisi si arresta, i mitocondri si arrestano), sulla membrana diminuiscono i recettori ed i trasportatori di nutrienti (l’unica proteina che non ha un declino è il recettore per l’interleuchina 3). Dopo circa 24 settimane il 95% delle cellule muore comunque, probabilmente si sfaldano e si distruggono completamente, ma non tramite apoptosi.
Cosa succede in queste 24 settimane? Come ultimo e disperato tentativo di sopravvivenza forzata, le cellule cominciano ad autodigerirsi per ricavare energia. Questo processo si chiama autofagocitosi, durante il quale organuli, proteine e altre componenti cellulari vengono digeriti. Questo spiega la diminuzione delle dimesioni delle cellule.
I ricercatori hanno provato ad inibire anche l’autofagocitosi, inattivando i geni chiave del processo, e le cellule in questo modo sono tutte morte dopo circa 96 ore.
Come ho già detto, non è l’apoptosi in questo caso ad entrare in azione, ma un altra via, sicuramente meno pulita e più pericolosa (qualora questa si verificasse in un organismo), che è chiama necrosi (con l’accento sulla e).

Spero di non essere stato noioso. Se avete domande, chiarimenti, critiche come sempre dico, fatele! Se volete avere notizie aggiuntive chiedete (e sperate che vi sappia rispondere). Ciò detto, vi saluto! Alla prossima

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