The Hallmarks of Cancer

Nel lontano anno 2000 uscì su Cell, una importante rivista scientifica nell’ambito della biologia cellulare e molecolare, una review di due ricercatori statunitensi, Douglas Hanahan e Robert Weinberg, intitolata “The hallmarks of Cancer”. Hallmark, in italiano, è traducibile con caratteristica, proprietà. Qualche settimana fa, è uscito dagli stessi autori sulla stessa rivista la seconda puntata: “The hallmarks of cancer: The next generation”. Non vi stupite che siano passati dieci anni tra la prima e la seconda pubblicazione. Dieci anni è un tempo minimo perchè si possano tirare le somme degli esperimenti fatti fino a quel momento.
Questi due articoli segnano, diciamo, una sorta di punto di arrivo della ricerca svolta per più di trent’anni nell’ambito del cancro.
Nel primo articolo i due autori, mettendo assieme tutti i dati ottenuti, sono passati in rassegna a quelle che appunto loro definicono The hallmarks of cancer, le caratteristiche principali che la stragrande maggioranza dei tumori acquisice per potersi sviluppare. Ed è appunto proprio di queste caratteristiche che ci andremo ad occupare, e vedremo come una grandissima quantità di fenotipi tumorali che a prima vista sembrerebbero scorrelati e disordinati, in realtà rientrano in almeno una di queste caratteristiche.
I tumori sono malattie genetiche delle cellule somatiche. Partiamo da questo fatto. Si sottolinea che è delle cellule somatiche perchè la maggiorparte delle neoplasie è sporadica, ovvero non ereditata. Che poi anche qui bisogna precisare. Anche nei casi in cui è dimostrabile una familiarità di alcuni tipi di tumori (tumori, cioè, in cui l’incidenza in un gruppo di consanguinei è più alta che nella popolazione generale), ad essere ereditata non è la neoplasia, ma la predisposizione ad essa. Che è ben diverso. Uno eredita l’anemia, la fibrosi cistica, non eredita un tumore. Sperando che quanto detto fino ad ora sia chiaro, possiamo capire come le caratteristiche di un tumore siano uniche nel loro genere. Non troveremo mai un tumore identico ad un altro, anche se molto simile. Tuttavia si può dire che ciascun tumore, per essere tale deve possere una serie di caratteristiche che possonono essere dette universali. Nella prima versione, quella del 2000, le caratteristiche in questione erano sei.
Un tumore, per essere tale, deve avere una autosufficienza nella proliferazione cellulare. Le cellule tumorali, cioè, non hanno bisogno di stimoli esterni per proliferare. Normalmente le cellule non proliferano se non sono stimolate dai cosiddetti fattori di crescita, molecole che legandosi a dei Recettori specificiesposti sulla membrana plasmatica, li attivano. L’attivazione di questi recettori fa sì che nel nucleo della cellula, attraverso un complesso e sofisticato pattern di proteine, vengano attivati specifici geni le cui proteine fanno entrare in divisione la cellula. Quindi, in seguito ad uno stimolo esterno (fattore di crescita) la cellula risponde attraverso la divisione cellulare. Normalmente la disponibilità di questi fattori di crescita è limitata, e se anche dovesse eccedere si instaura un circuito (Feedback) negativo che blocca la cellula. Una cellula tumorale, invece, non ha bisogno di questi fattori di crescita per proliferare, non solo, è anche insensibile ai segnali antiproliferativi. Così come ci sono i fattori di crescita, esistono anche dei fattori che inibiscono la proliferazione. Fisiologicamente quello che cambia è il rapporto dei primi rispetto ai secondi. Una cellula tumorale è autosufficiente riguardo ai primi, non ne ha cioè bisogno, ed è insensibile ai secondi. Questo pone un bel problema. Una cellula tumorale è una cellula che l’organismo non può più controllare. Le basi molecolari di questo fenomeno sono note da tempo. Sono state infatti riscontrate moltissime mutazioni a livello dei geni dei recettori dei fattori di crescita. Queste mutazioni hanno come risultato che la proteina che formerà il recettore stesso sia in una condizione di perenne attivazione anche in assenza dei fattori di crescita. Questo fa sì che la cellula riceva costantemente segnali proliferativi, e continui così a dividersi. Oltre che al recettore, che è la componente più a monte della via di segnalazione, sono spesso mutate proteine a valle rendendo la situazione ancora più complicata. In questo caso, infatti possono essere mutate ed iperattivate proteine che inducono la proliferazione, oppure possono essere mutate proteine che inibiscono la proliferazione, ma in questo caso siamo di fronte ad una mutazione inattivante. E’ come se avessimo un’automobile, in cui o l’acceleratore è costantemente premuto oppure è rotto il sistema frenante. Meglio ancora se capitano entrambe le cose. I geni che codificano proteine che accelerano la cellula, sono chiamati Proto-Oncogeni. I geni che codificano proteine frenanti sono chiamati oncosoppressori. I primi vengono mutati ed iperattivati, o in qualche modo iperespressi, e diventano Oncogeni Attivati i secondi vengono inattivati o silenziati.
La via di segnalazione più spesso coinvolta nella proliferazione cellulare è quella di RAS-RAF-MAP KINASES, che è rappresentata da questa figura:

Cell signaling

Come potete vedere, a parte la complessità del sistema che è notevole, e che viene soltanto in parte realizzata in questa immagine, La via di segnalazione inizia in alto, da quel recettore rosso chiamato RTKs (Receptors Tyrosine Kinase). A questo recettore si lega il fattore di crescita (il triangolino) e lo attiva. Da questo recettore attraverso due proteine GRB2 e SOS, (in grigio e in arancione rispettivamente a fianco al recettore) si attiva la èproteina RAS, in violetto (le frecce indicano un’attivazione). RAS, in alternativa ai Recettori dei fattori di crescita, è trovato molto spesso mutato in cellule tumorali ed è un importantissimo oncogene, in quanto si trova a valle del recettore, e anche se il recettore è normale, RAS iperattivato risulta in una continua segnalazione proliferativa all’interno della cellula. In quanto RAS, seguendo la linea verticale attiva a sua volta RAF (oncogene anch’esso), RAF attiva MEK, che attiva ERK, che a sua volta attiva la trascrizione di numerosi geni coinvolti nella sopravvivenza e proliferazione. In questa via di segnalazione quindi, abbiamo diversi nodi che, se iperattivati, inducono la cellula a proliferare incontrollatamente.
Il terzo hallmark preso in considerazione è la capacità di evadere l’apoptosi. L’apoptosi è il meccanismo con cui una cellula, se danneggiata, privata dei fattori di crescita, o semplicemente “vecchia” muore. E’ un meccansimo regolato geneticamente ed è un evento fisiologico. I geni coinvolti in questo processo si distinguono in Proapoptotici (che sono, alla fine, degli oncosoppressori) e Antiapoptotici (che sono dei proto-oncogeni). E’ stato dimostrato che la capacità di evadere l’apoptosi è una caratteristica di probabilmente tutti i tipi tumorali.
A questo punto bisogna aprire una parentesi. Per molto tempo si è sempre pensato che sopravvivenza/proliferazione cellulare ed apoptosi fossero due processi nettamente differenziati e separati tra di loro, perchè per la nostra mente nulla ci può essere di più diverso dalla vita che la morte. Scoprire quindi che alcuni geni che tendenzialmente si credeva fossero coinvolti in un processo sono ugualmente coinvolti nell’altro ha creato scompiglio. C’è quindi una sovrapposizione molecolare tra sopravvivenza e morte cellulare. In particolare in un processo che viene definito “Oncogene-induced Apoptosis” abbiamo che se abbiamo un’iperattivazione di un proto-oncogene in Oncogene, nella maggiorparte dei casi si ha l’effetto contrario a quello che ci si aspetterebbe, ovvero la cellula, al posto di sopravvivere e/o proliferare, va in apoptosi. Questo è un meccansimo di controllo e sicurezza non da poco. Per questo i Tumori per potesi sviluppare devono contemporaneamente attivare la proliferazione e inibire l’apoptosi!
La quarta proprietà acquisita dalla maggiorparte delle cellule tumorali è l’immortalizzazione. Ho già fatto presente in diversi post che le cellule normali hanno un potenziale replicativo limitato. Ovvero dopo un certo numero di divisoni cellulari si bloccano, entrano in una fase chiamata senescenza e vanno incontro ad apoptosi. Questo è dovuto al fatto che le regioni terminali dei cromosomi, i telomeri, si accorciano di divisione in divisione, fino a raggiungere una lunghezza critica che blocca la cellula. Questo orologio biologico è molto importante, e solo le cellule staminali e quelle germinali hanno la capacità di rigenerare i telomeri e quindi replicarsi indefinitamente. Questo perchè esprimono un enzima, la Telomerasi che è in grado di allungare le estremità telomeriche. Anche una cellula tumorale deve essere in grado di replicarsi indefinitamente (almeno potenzialmente), e per questo devono esprimere il gene della telomerasi che normalmente viene espresso solo dalle cellule staminali e viene silenziato man mano che la cellula figlia si differenzia e perde la staminalità. Una cellula tumorale, quindi, può, in linea teorica, replicarsi in eterno.
Gli ultimi due Hallmarks sono in qualche modo correlati tra loro. Il quinto, infatti, riguarda la capacità di stimolare l’angiogenesi. Cos’è l’angiogenesi? Questo processo dal nome così strano è la capacità di stimolare la formazione di vasi sanguigni nuovi (capillari, per lo più) a partire da vasi pre-esistenti. Questa è una condizione sine qua non. Se le cellule tumorali (o almeno una loro sottopopolazione) non sono in grado di stimolare le cellule dei vasi sanguigni (cellule endoteliali) a proliferare e a formare nuovi vasi in direzione del tumore stesso, il tumore necessariamente regredirà. Se il tumore non riesce a farsi vascolarizzare sufficientemente, non sarà in grado di assorbire i nutrienti necessari alla proliferazione. In molti casi le cellule tumorali secernono dei Fattori pro-angiogenetici (che alla fine sono una sottoclasse dei fattori di crescita) che raggiungono i capillari circostanti e li inducono ad ulteriore sviluppo.
Infine, molti tipi di tumori, anche se non tutti, sono in grado di diffondersi attraverso i vasi sanguigni e linfatici e colonizzare altri tessuti, formando le metastasi. Le metastasi sono quindi originate da cellule del tumore primitivo che si staccano dalla massa originaria, entrano nei vasi sanguigni e colonizzano altri tessuti formando tumori secondari. Un tumore che ha già dato metastasi è ormai agli ultimi stadi, e come tale avrà una prognosi peggiore rispetto ad un tumore non diffuso.
Questi, quindi, sono i sei punti chiave che è stato dimostrato che sono comuni alla stragrande maggioranza dei tumori. Le vie attraverso le quali una cellula tumorale acquisisce queste capacità possono essere diverse, ma alla fine è il risultato quello che conta.
Nella versione aggiornata del 2011, i due autori hanno individuato altre quattro caratteristiche salienti:
-Evitare la distruzione da parte del sistema immunitario
-L’infiammazione come elemento che favorisce il tumore (a questo riguardo si potrebbe scrivere un trattato, ma ora come ora lo rimanderei)
-Marcata instabilità genomica, come ho scritto nel post precedente a questo, le cellule hanno una serie di meccanismi che riparano il DNA e lo preservano dalle mutazioni. Le mutazioni sono ciò che, alla fine, rende possibile alle cellule l’acquisizione di queste caratteristiche fino ad ora discusse. Se abbiamo una stabilità genomica ridotta, avremo un tasso più elevato di mutazioni e una probabilità maggiore di sviluppare tumori.
-Alterato metabolismo: le cellule tumorali hanno un metabolismo energetico profondamente alterato che rende loro possibile ricavare grandi quantità di energia anche in condizioni proibitive per le altre cellule.

Tutto questo, quindi, mette in evidenza come si possano comunque tracciare delle linee generali che in qualche modo mettano un po’ di ordine nel complesso mondo dell’oncologia molecolare. Spero di essere stato chiaro, e non eccessivamente noioso. Come sempre vi esorto a fare domande se ne avete o correzioni!

Alla prossima!