La signora della morte

Immaginate di vivere in un mondo in cui la morte sia un evento programmato alla perfezione e soprattutto è un qualcosa che tu stesso metti in atto e non perchè improvvisamente ti sia venuto un attacco di depressione, ma lo fai per il bene della collettività; può anche capitare che ci sia qualcuno che ti dica “ucciditi” e tu gli ubbidisca come se nulla fosse.
Spero vivamente di non sbagliarmi quando dico che sembra una situazione uscita da qualche libro di fantascienza. Però la fantascienza diventa realtà quando parliamo di cellule.
Ebbene sì, forse qualcuno di voi lo saprà già, forse ne avrete solo sentito parlare, ma in un organismo pluricellulare, dal più semplice al più complesso, la morte cellulare programmata è un evento fisiologico imprenscindibile. Il motivo per cui si sia evoluto un meccanismo automatico e irreversibile di morte cellualre mi sembra abbastanza chiaro. Sia come mezzo di difesa, ad esempio quando le cellule vengono infettate da virus, sia come mezzo di controllo numerico delle cellule, sia come mezzo di selezione negativa.
Nel primo caso, quando una cellula viene infettata da un virus, il nostro sistema immunitario ha evoluto un meccanismo per riconoscere tali cellule e indurle a morire, per evitare di diffondere ulteriormente l’infezione; questo compito spetta ad una popolazione cellulare particolare: i Linfociti T citotossici, che devono il nome proprio alla funzione che svolgono (non sono gli unici in realtà ad esserne capaci, ma sono senza dubbio i più importanti, o come spesso accade in biologia soltanto i più studiati).
Nel secondo caso in qualsiasi tessuto sano, tranne in condizioni particolari, il numero di cellule è pressappoco costante, per un perfetto bilanciamento tra proliferazione e morte cellulare. Una mancata proliferazione od un’eccessiva morte cellulare porta ad ipoplasia, viceversa c’è iperplasia. I motivi per l’uno e l’altro scompenso possono avvenire sono diversi.
Nel terzo caso potremmo fare l’esempio dei neuroni; durante lo sviluppo del sistema nervoso, le cellule che si formano sono molte di più di quelle che poi effettivamente permangono. Sopravvivono soltanto quei neuroni che riescono a contattare con i loro assoni ed a essere contattati correttamente da altri neuroni/organi bersaglio (axon pathfinding). Gli altri vanno incontro a morte cellulare perchè non ricevono i segnali di sopravvivenza. Come spiegherò più approfonditamente dopo, i segnali di sopravvivenza sono fondamentali per una cellula. Questi segnali solitamente provengono dall’esterno della cellula stessa e la mantengono in vita. Se asportiamo la cellula dal suo contesto e non le diamo i fattori di crescita, la cellula muore. Le cellule tumorali sono in grado di iperstimolarsi e spesso, in condizioni di assenza di fattori di crescita, riescono comunque a sopravvivere.
Normalmente, il processo di morte cellulare programmata viene chiamato apoptosi, termine creato ad hoc dal 1972 da John Kerr (articolo originale). Il modello studiato era il nematode C elegans.
L’apoptosi è un processo irreversibile e preciso. L’evento cruciale è l’attivazione della “cascata delle caspasi”. Per cascata in biologia molecolare si intende una serie di attivazioni enzimatiche successive, solitamente partendo dall’attivazione di un recettore, che portano ad una risposta finale. Esistono numerosi esempi di queste cascate, le più studiate sono la cascata delle Ras-MAP chinasi e la cascata delle caspasi. Le caspasi sono una famiglia di proteasi (enzimi che idrolizzano il legame peptidico tra un amminoacido e il suo contiguo), che una volta attivate in cascata, tagliano e attivano tutta una serie di bersagli che portano alla degrazione ordinata del DNA, alla perdita dei legami con le cellule circostanti e alla frammentazione della cellula stessa in corpi apoptotici, che vengono successivamente fagocitati dai macrofagi.
Come potete vedere è un processo che non lascia nemmeno traccia.
L’attivazione delle caspasi può avvenire principalmente in tra modi: attraverso un cosiddetto recettore di morte, come il TNFR (recettore per il TNF) e FAS. Questi recettori sono espressi su praticamente tutti i tipi celluari, e una volta attivati dai loro rispettivi ligandi, innescano le caspasi (direttamente o indirettamente) e la cellula va incontro a morte.
Oppure attraverso un danno intracelluare irreversibile, durante il quale si attivano numerose proteine pro-apoptotiche, come Bad o Bax, che portano tra le altre cose al danneggiamento dei mitocondri, i quali vengono distrutti. La distruzione dei mitocondri porta alla liberazione nel citoplasma della proteina citocromo c, che assieme a apaf-1 e ad una caspasi (la caspasi 9) iniziano e attivano la cascata.
Il terzo modo con cui le caspasi possono essere attivate inizia con i Linfociti T citotossici che introducono nella cellula bersaglio un enzima (chiamato Granzima) che attiva a sua volta le caspasi. Il linfocita può anche agire attivando il recettore FAS espresso sulla cellula.
Gli stessi linfociti possono andare in contro a morte attraverso lo stesso meccanismo. Nel nostro organismo ci sono i cosiddetti siti immunologicamente protetti, che sono delle zone anatomiche, come cornee, testicoli e il feto (anche se non è una zona anatomica), che non vengono raggiunti dal nostro sistema immunitario per evitare possibili danni (soprattutto al feto, che verrebbe riconosciuto come un qualcosa di estraneo dall’organismo materno). Questo isolamento viene attuato attraverso l’uccisione attraverso il recettore FAS dei linfociti.

Se volete farvi un’idea di quanto sia complesso il meccanismo dell’apoptosi, e come lui molti altri meccanismi, date un’occhiata a questo schema:

www.cellsignal.com

L’apoptosi è senza dubbio un argomento affascinante. Numerosi tumori si sviluppano inibendo l’apoptosi con mutazioni nei geni oncosoppressori pro-apoptotici (per vedere cos’è un oncosoppressore potete rileggervi il mio vecchio post sui tumori).
Voglio ora approfondire l’argomento parlandovi di uno studio (Lum et al., Growth Factor Regulation of Autophagy and Cell Survival in the Absence of Apoptosis. Cell 2005) condotto su cellule in coltura private dei geni proapoptotici Bax e Bak. Queste cellule incapaci di attivare l’apoptosi sono state messe in coltura senza il loro principale fattore di crescita (interleuchina 3). Normalmente le cellule private dei loro fattori di crescita vanno in contro ad apoptosi entro 48 ore. Queste cellule però non possono attivare l’apoptosi e pertanto sopravvivono. Smettono di replicarsi e le loro dimensioni diminuiscono progressivamente. Il loro metabolismo si arresta quasi completamente  (la glicolisi si arresta, i mitocondri si arrestano), sulla membrana diminuiscono i recettori ed i trasportatori di nutrienti (l’unica proteina che non ha un declino è il recettore per l’interleuchina 3). Dopo circa 24 settimane il 95% delle cellule muore comunque, probabilmente si sfaldano e si distruggono completamente, ma non tramite apoptosi.
Cosa succede in queste 24 settimane? Come ultimo e disperato tentativo di sopravvivenza forzata, le cellule cominciano ad autodigerirsi per ricavare energia. Questo processo si chiama autofagocitosi, durante il quale organuli, proteine e altre componenti cellulari vengono digeriti. Questo spiega la diminuzione delle dimesioni delle cellule.
I ricercatori hanno provato ad inibire anche l’autofagocitosi, inattivando i geni chiave del processo, e le cellule in questo modo sono tutte morte dopo circa 96 ore.
Come ho già detto, non è l’apoptosi in questo caso ad entrare in azione, ma un altra via, sicuramente meno pulita e più pericolosa (qualora questa si verificasse in un organismo), che è chiama necrosi (con l’accento sulla e).

Spero di non essere stato noioso. Se avete domande, chiarimenti, critiche come sempre dico, fatele! Se volete avere notizie aggiuntive chiedete (e sperate che vi sappia rispondere). Ciò detto, vi saluto! Alla prossima