Non siamo tutti uguali…

Se prima di prescrivervi un medicinale il medico vi dicesse di fare un test genetico, voi cosa pensereste? Che è pazzo? Che è all’avanguardia? Ma soprattutto, Perchè?

Già da diverso tempo è stato appurato che una terapia farmacologica, a parità di aderenza, può avere degli effetti diversi su individui diversi. Questa variabilità interindividuale all’inizio veniva attribuita a caratteristiche come sesso, abitudini di vita, età, peso e altezza, ecc.. Tuttavia queste spiegazioni non erano esaurienti. Si è incominciato a sospettare, allora, che entrasse in gioco anche la genetica. Nacque così la Farmacogenetica (termine coniato nel 1959 da Friedrich Vogel) che studia l’influenza del genotipo degli individui sulla risposta ai farmaci ad essi somministrati, per prevenire reazioni avverse, fallimenti terapeutici, ma anche per individuare la più corretta terapia farmacologica possibile per ciascun paziente.

Partendo dal livello più semplice possibile, la causa di questa molteplicità degli effetti deve essere ricercata a livello della variabilità genetica interindividuale. Pur appartenendo alla stessa specie, diversi nostri geni sono presenti in diverse varianti, formatesi attraverso l’accumulo di mutazioni. Queste varianti (chiamate in gergo tecnico alleli) sono distribuiti in percentuali diverse all’interno delle diverse popolazioni umane.
Esistono diverse tipologie di mutazioni: possono riguardare ampie regioni del genoma (inserzioni, trasposizioni, inversioni, ecc…), ma possono anche riguardare singoli nucleotidi, si parla allora di mutazioni puntiformi. Dal momento in cui una mutazione incorre in un gene, si viene a creare un nuovo allele di quest’ultimo, che viene identificato come allele mutato (per distinguerlo da quello ancestrale che viene definito come wild-type o selvatico). Normalmente le mutazioni in una popolazione o specie non hanno una frequenza molto alta, e le poche che superano l’1% sono chiamate polimorfismi. Una particolare tipologia di polimorfismo è lo SNP (Single Nucleotide Polimorfism, al plurale SNPs, e si legge snip), ovvero un polimorfismo a carico di un singolo nucleotide.

In generale questi sono i polimorfismi di cui la farmacogenetica si occupa maggiormente.  Se uno o più di questi polimorfismi è a carico di un gene che codifica per una proteina coinvolta nell’assorbimento, nella distribuzione, nel metabolismo,  nell’escrezione del farmaco oppure se la proteina è essa stessa il target (ad esempio un recettore cellulare, o un enzima) allora si possono avere alterazioni anche evidenti nella risposta individuale al farmaco, che possono portare a effetti collaterali oppure a fallimento terapeutico.

Per spiegarmi meglio faccio subito un esempio. Un farmaco, qualunque sia la sua via di somministrazione deve essere assorbito (tranne nel caso in cui venga somministrato per via parenterale), ovvero raggiungere la circolazione sanguigna, distribuito attraverso il sangue all’organismo in modo che riesca a raggiungere il proprio/i bersaglio/i molecolari. Contemporaneamente, siccome è una sostanza estranea viene metabolizzato (ovvero modificato chimicamente di modo che risulti più facile la sua eliminazione, anche se a volte questa fase non va a buon fine) e quindi escreto attraverso le urine, la bile, eccetera.
Poniamo caso che un individuo ha il gene che codifica per una proteina trasportatrice coinvolta nell’assorbimento del farmaco mutato, questa proteina molto probabilmente non funzionerà o funzionerà in maniera ridotta e il soggetto rischia di avere concentrazioni plasmatiche del farmaco più basse della norma rischiando il fallimento terapeutico.
Al contrario, se il gene in questione è coinvolto nel metabolismo o nell’escrezione, allora il farmaco rimarrà per più tempo in circolazione rischiando di raggiungere concentrazioni tossiche. Ovviamente la situazione si complica se sono presenti polimorfismi a carico di geni diversi. In questo caso bisogna valutare caso per caso la situazione.

E’ stato fatto un assunto, che i polimorfismi siano inattivanti. Questo non è sempre vero; esistono, infatti, alcuni esempi di polimorfismi iperattivanti, come ad esempio quello riguardante l’enzima NAT (N acetil transferasi), un enzima responsabile nel metabolismo di alcuni farmaci (come l’Isoniazide, un anti tubercolare) e alcuni composti tossici. Esiste un polimorfismo che ha reso l’enzima molto più attivo dela sua isoforma wild-type.

Ritornando alla domanda iniziale, è auspicabile che nel giro di qualche anno (speriamo non troppi) effettuare screening genetici per accettarsi della presenza o meno di SNPs e quindi tentare di predire la risposta di ciascuno di noi ad un farmaco diventi una prassi, per ottimizzare le terapie, evitare tossicità e quindi garantire maggiori sicurezze ai malati.

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